Etioloģija. Par leikozes izraisītājiem cēloņiem mūsdienās uzskata fizikālos (jonizējošā radiācija), ķīmiskos (kancerogēnas ķīmiskas vielas, medikamenti), bioloģiskos (vīrusi) un ģenētiskos faktorus, turklāt dažādi etioloģiskie faktori, acīm redzot, izraisa dažadas leikozes formas.
Jonizējošā radiācija. Jau 1912. gadā, kad rentgenaparatura bija vēl nepilnīga un aizsargpasākumi pret rentgenstaru iedarbību vēl nebija izstrādāti, tika konstatēts, ka rentgenologi saslimst ar leikozi 10 reizes biežāk nekā citi ārsti. Mūsu gadsimta 50. gados Anglija daudziem pirmsskolas vecuma bērniem diagnosticēja mieloleikozi. Izrādījās, ka 90% no šiem bērniem embrionālās attīstības periodā saņēmuši rentgenstarojumu — augļa intrauterīnā stāvokļa noteikšanai lietota rentgenoloģiskā metode. Ar leikozēm biežāk slimo arī tie slimnieki, kuri ārstēti ar rentgenstarojumu vai radioaktīvajiem izotopiem. Lielāka saslimstība ar akūtu limfoblastisku un akūtu mieloblastisku leikozi, kā arī ar hronisku mielocitāru leikozi konstatēta Hirosimas un Nagasaki iedzīvotājiem, kuri pārcietuši atomspradzienu 1945. gadā. Zināms, ka jonizējošā radiācija spēj izraisīt dažadas hromosomu aberācijas hemopoēzes šūnās-priekštecēs.
Ķīmiskie kancerogēnie un kokancerogēnie faktori. Akūtu leikozi cilvēkam var izraisīt benzols (profesionāls faktors) un dažadi mutagēnie medikamenti — citostatiskie preparāti, imūndepresanti, butadions, levomicetīns. Eksperimentālu leikozi, kā arī audzēja attīstību var inducēt, ja eksperimenta dzīvniekam ievada metilholantrēnu, dimetilbenzantracēnu, leikozes slimnieka audu ekstraktus, triptofān maiņas starpproduktus (3oksiantranilskābi, 3oksikinurenīnu), tiro zīnmaiņas un indolmaiņas starpproduktus. Leikozes attīstību var veicināt B12, B6 vitamīni, folijskābe, glikokortikosteroīdi, androgēnie un estrogēnie hormoni. Pētījumu rezultāti liecina, ka ķīmiskie kan cerogēnie aģenti izraisa mutācijas hemopoēzes šūnās.
Onkogēnie vīrusi. V. Elermans (W. Ellermann) un B.L. F. Bangs (B. L. F. Bang) 1908. gadā izraisīja leikozi vistām un pierādīja šīs slimības vīrusu etioloģiju. Vēlāk izrādījās, ka eksperimentālu leikozi iespējams izraisīt, veselam dzīvniekam ievadot slima dzīvnieka bezšūnu filtrātu. Mūsdienās zināms, ka onkogēnie vīrusi izraisa leikozi vistām, pelēm, kaķiem, liellopiem, pērtiķiem un citiem dzīvniekiem.
Atkarībā no nukleīnskābes, kuru tie satur, vīrusus (arī onkogēnos vīrusus) iedala RNS saturošos (retrovīrusos) un DNS saturošos vīrusos. Izrādījās, ka retrovīrusu genomā atrodas gēni, kuri dzīvniekiem izraisa ātru audzēja attīstību. Šos gēnus nosauca par onko gēniem. Tie ir gandrīz identiski tiem normālajiem gēniem (proto onkogēniem), kuri noteiktos apstākļos var kļūt par onkogēniem gēniem. Mūsdienās uzskata, ka no kopējā gēnu komplekta (30 tūkstoši) īstu protoonkogēnu ir mazāk nekā 100. Vienādi protoonkogēni atrasti organismos, kuri atrodas filoģenētiskās attīstības dažādās stadijās (piemēram, gan raugam, gan cilvēkam), tātad tiem šūnā ir svarīga nozīme. Pēdējos 5 gados no cilvēka audzēju šūnām izdalīti arī nevirusā las izcelsmes onkogēni, kas pēc to ievadīšanas audu kultūrā normālās šūnas pārvērš par audzēja šūnām. Salīdzinot retrovīrusu un neviru sālos onkogēnus, izrādījās, ka tie ir vienas grupas gēni.
Leikožu izcelsmē vīrusiem piedēvē ļoti svarīgu nozīmi. Pierādīta Berkita ļaundabīgās limfomas virusālā ģenēze. Tomēr leikozes tieša pārnešana no cilvēka cilvēkam nav pierādīta — nav novērota recipienta saslimšana ar leikozi pēc asiņu pārliešanas no slima donora vai zīdaiņa saslimšana ar leikozi, ja to no krūts ēdina ar leikozi slima māte. Atšķirībā no infekcijas slimību izraisītājiem vīrusiem onkogēno vīrusu spēja pārvērst normālas šūnas par ļaundabīgām šūnām nav specifiska. Onkogēnie vīrusi praktiski nav kontagiozi un apkārtējā vidē neizdalās, tie ietekmē šūnas genomu un piešķir šūnai audzēja īpašības. Onkogēnos vīrusus pēcnācēju paaudze var pārmantot no priekštečiem («pa vertikāli»), tomēr šie vīrusi var atrasties cilvēka organismā un savu darbību neizpaust. Uzskata, ka onkogēnos vīrusus atkarībā no organisma reaktivitātes aktivē dažādi kancerogēni (jonizējošā radiācija, ķīmiskas kancerogēnas vielas u. c.) un kokancerogēni (B12, B6 vitamīns u. c.) faktori.
Ģenētiskie faktori. Aprakstīti saslimšanas gadījumi ar akūtu leikozi, hronisku limfocitāru leikozi un policitēmiju vienā un tajā pašā ģimenē. Samērā liela ir hroniskas limfocitāras leikozes konkordance monozigotiem dvīņiem. Šo slimību sastop veselu vecāku bērniem, kas netieši liecina par receslvu pārmantošanas veidu. Novēroti arī slimības gadījumi vienas ģimenes vairākās paaudzēs, kas vairāk atbilst dominantajam pārmantošanas veidam. Tomēr hroniskas lim focitāras un arī hroniskas monocitāras leikozes gadījumu lielākā daļa ir sporādiski. Leikožu sadalījums ģimenēs nereti neatbilst mono gēnās pārmantošanas likumiem, tādēļ uzskata, ka pastāv pārmantota predispozīcija saslimt ar noteiktu leikozes formu.
Ar leikozi biežāk saslimst arī cilvēki, kuriem ir pārmantota hromosomu patoloģija (Dauna slimība, Klainfeltera sindroms, Šere ševska—Ternera sindroms) vai imūnsistēmas defekts (piemēram, Luī—Bārās teleangiektātiskās ataksijas sindroms). Dauna slimnieki ar leikozi slimo 10—20 reižu biežāk nekā cilvēki, kuriem hromosomu skaits ir normāls. Hromosomu aberācijas konstatē slimniekiem ar imūnsistēmas defektiem. Eksperimentāli inbrīdinga ceļā iegūtas ģenētiski tīras peļu līnijas ar augstu (60—90%) un zemu saslimstību ar leikozi.
Acīm redzot, noteikts pārmantotības fons var radīt apstākļus kaitīgo ārējās vides faktoru (jonizējošās radiācijas, ķīmisko kancero gēno vielu, onkogēno vīrusu) darbībai un veicināt leikozes attīstību.
Patoģenēze. Leikožu pamatā ir normālo hemopoēzes šūnu priekšteču (II un III tipa šūnu) pārvēršanās par audzēja šūnām, kura notiek fizikālo, ķīmisko un bioloģisko ārējās vides faktoru ietekmē.
Mūsdienās no retrovīrusiem izdalīti apmēram 20 onkogēni, kuri pelēm, žurkām, kaķiem un pērtiķiem izraisa karcinomas, sarkomas, leikozes un limfomas. Sūnas protoonkogēniem pārvēršoties par onko gēniem, šūnā mainās olbaltumvielu sintēze. Tādējādi, ja agrāk domāja, ka vīruss šūnā ienes savu onkogēno genomu un inducē audzēja attīstību, tad tagad uzskata, ka retrovīruss, iekļuvis šūnā, savam genomam pievieno šūnas normālos gēnus (protoonkogēnus) un pārvērš tos par onkogēniem.
Uzskata, ka protoonkogēnu pārvēršanās par onkogēniem noris divu mehānismu darbības rezultātā. Organismā notiek
1) protoonkogēna mutācija (piemēram, kancerogēno faktoru ietekmē), tādēļ olbaltumviela, kuras sintēzi kodē izveidojies onkogēns, nedaudz atšķiras no normālās olbaltumvielas un izraisa audzēja augšanu.
2) protoonkogēna aktivācija regulācijās traucējumu (epigenomu ietekmju) rezultātā vai arī audzēja olbaltumvielu sintēzi kodējošā onkogēna daudzo kopiju dēļ. Acīm redzot, retrovīrusi satur daudz onkogēnu kopiju un izraisa pastiprinātu onkogēno olbaltumvielu veidošanos.
Ļaundabīgo audzēju un leikožu šūnās notiek citoģenētiskas pārmaiņas — mainās hromosomu skaits un struktūra (rodas hromosomu aberācija).
Akūtas leikozes slimniekiem specifiskus hromosomu defektus ne konstatē. Hromosomu pārmaiņas rodas 40—60% no visiem leikozes slimniekiem, tās ir nepastāvīgas un ļoti variablas. Pa lielākai daļai kaulu smadzenēs attīstās viena šūnu līnija ar hromosomu aneiploīdu komplektu, reti — divas vai vairākas šādas līnijas. Hromosomu skaits aneiploīdajās šūnās svārstās plašās robežās (no 41—65 un vairāk). Pie tam trisomiju vai monosomiju visbiežāk konstatē 6.— (X)—12., 13.—15. un 21.—22. hromosomu grupās.
No ļaundabīgajiem audzējiem, kas attīstās cilvēkam, hroniskā mielocitārā leikoze praktiski ir vienīgā slimība, kurai raksturīga specifiska hromosomu mutācija visās mieloīdās rindas šūnās, proti, vairāk nekā 90% hroniskās mielocitārās leikozes slimnieku konstatē vienas no 22. pāra hromosomām garā pleca daļas delēciju jeb saīsināšanos (aptuveni uz pusi). Ģenētiskais materiāls no 22. hromosomas garā pleca visbiežāk translocējas uz 8. hromosomas garo plecu — šūnu kariotips ir 46, XX(XY), (8q+; 22q_). Šo hromosomu aberāciju pirmo reizi 1959. gadā konstatēja Filadelfijas zinātnieki Nowell un Hungerford, tādēļ 22. hromosomu ar delēciju nosauca par Filadelfijas hromosomu (Ph).
Ph hromosoma rodas somatiskas mutācijas rezultātā asinsrades cilmšūnā, kaulu smadzeņu mieloīdajās šūnās to konstatē gandrīz visiem hroniskās mielocitārās leikozes slimniekiem jebkurā slimības fāzē. Slimniekiem, kuriem ir Ph hromosoma, hroniskās mielocitārās leikozes prognoze ir labāka. Ja klīniski izteiktā slimības stadijā rodas hromosomu papildu pārmaiņa (biežāk mainās hromosomu skaits), to uzskata par blastu krīzes priekšvēstnesi. Slimības terminālajā stadijā konstatē šūnas ar dubultotām vai pat trīskāršotām Ph hromosomām.
Tas, ka lielākajai daļai audzēju un leikožu nav raksturīga hromosomu specifiska aberācija un jaunas aberācijas rodas audzēja augšanas un attīstības procesā, liecina, ka hromosomu aberācijai audzēja izcelsmē nav primāras nozīmes.
Daloties audzēja šūna rada sev līdzīgas — monokloniskas šūnaspecteces. Leikozes šūnām ir nestabils kariotips, tādēļ viegli veidojas jaunas mutācijas un jauni audzēja šūnu kloni, audzējs iegūst poliklonisku raksturu.
Tādējādi leikozei ir it kā 2 attīstības stadijas: monokloniskā (labdabīgākā) un polikloniskā (ļaundabīgākā, terminālā) stadija. Parēja no pirmās stadijas otrajā liecina par leikozes progresiju. Daļa leikozes šūnu klonu ir vieglāk ietekmējami, tie pakļaujas organisma regulatorisko sistēmu — hormonu, imunoloģisko aizsardzības faktoru (Tk limfocītu1, interferona), kā arī citostatisko preparātu iedarbībai. Šo šūnu klonu vairošanās tiek kavēta, un ar laiku tie tiek eliminēti. Augšanas «priekšrocības» iegūst autonomākie leikozes šūnu kloni — tie kloni, kuri regulatoriskām un citostatiskām ietekmem nepakļaujas. Progresējošās augšanas procesā šīs šūnas kļūst morfoloģiski un citoķīmiski nediferencējamas, asinsrades orgānos un asinīs palielinās blastu skaits, to kodolā un citoplazmā rodas deģeneratīvas pārmaiņas. Blasti ātri izplatās pa visu asins sistēmu (arī asinsrades orgāniem), daudzos orgānos un audos veidojas leikēmiskie infiltrāti.
* Tk — T killeri jeb galētājšūnas. Mūsdienās uzskata, ka T helperi (Th) jeb līdzētājšūnas un T supresori (Ts) jeb nomācējšūnas producē hormonu interleikīnu 2 (polipeptīds), kurš regulē T limfocītu klonu veidošanos.
Onkogēnie vīrusi. V. Elermans (W. Ellermann) un B.L. F. Bangs (B. L. F. Bang) 1908. gadā izraisīja leikozi vistām un pierādīja šīs slimības vīrusu etioloģiju. Vēlāk izrādījās, ka eksperimentālu leikozi iespējams izraisīt, veselam dzīvniekam ievadot slima dzīvnieka bezšūnu filtrātu. Mūsdienās zināms, ka onkogēnie vīrusi izraisa leikozi vistām, pelēm, kaķiem, liellopiem, pērtiķiem un citiem dzīvniekiem.
Atkarībā no nukleīnskābes, kuru tie satur, vīrusus (arī onkogēnos vīrusus) iedala RNS saturošos (retrovīrusos) un DNS saturošos vīrusos. Izrādījās, ka retrovīrusu genomā atrodas gēni, kuri dzīvniekiem izraisa ātru audzēja attīstību. Šos gēnus nosauca par onko gēniem. Tie ir gandrīz identiski tiem normālajiem gēniem (proto onkogēniem), kuri noteiktos apstākļos var kļūt par onkogēniem gēniem. Mūsdienās uzskata, ka no kopējā gēnu komplekta (30 tūkstoši) īstu protoonkogēnu ir mazāk nekā 100. Vienādi protoonkogēni atrasti organismos, kuri atrodas filoģenētiskās attīstības dažādās stadijās (piemēram, gan raugam, gan cilvēkam), tātad tiem šūnā ir svarīga nozīme. Pēdējos 5 gados no cilvēka audzēju šūnām izdalīti arī nevirusā las izcelsmes onkogēni, kas pēc to ievadīšanas audu kultūrā normālās šūnas pārvērš par audzēja šūnām. Salīdzinot retrovīrusu un neviru sālos onkogēnus, izrādījās, ka tie ir vienas grupas gēni.
Leikožu izcelsmē vīrusiem piedēvē ļoti svarīgu nozīmi. Pierādīta Berkita ļaundabīgās limfomas virusālā ģenēze. Tomēr leikozes tieša pārnešana no cilvēka cilvēkam nav pierādīta — nav novērota recipienta saslimšana ar leikozi pēc asiņu pārliešanas no slima donora vai zīdaiņa saslimšana ar leikozi, ja to no krūts ēdina ar leikozi slima māte. Atšķirībā no infekcijas slimību izraisītājiem vīrusiem onkogēno vīrusu spēja pārvērst normālas šūnas par ļaundabīgām šūnām nav specifiska. Onkogēnie vīrusi praktiski nav kontagiozi un apkārtējā vidē neizdalās, tie ietekmē šūnas genomu un piešķir šūnai audzēja īpašības. Onkogēnos vīrusus pēcnācēju paaudze var pārmantot no priekštečiem («pa vertikāli»), tomēr šie vīrusi var atrasties cilvēka organismā un savu darbību neizpaust. Uzskata, ka onkogēnos vīrusus atkarībā no organisma reaktivitātes aktivē dažādi kancerogēni (jonizējošā radiācija, ķīmiskas kancerogēnas vielas u. c.) un kokancerogēni (B12, B6 vitamīns u. c.) faktori.
Ģenētiskie faktori. Aprakstīti saslimšanas gadījumi ar akūtu leikozi, hronisku limfocitāru leikozi un policitēmiju vienā un tajā pašā ģimenē. Samērā liela ir hroniskas limfocitāras leikozes konkordance monozigotiem dvīņiem. Šo slimību sastop veselu vecāku bērniem, kas netieši liecina par receslvu pārmantošanas veidu. Novēroti arī slimības gadījumi vienas ģimenes vairākās paaudzēs, kas vairāk atbilst dominantajam pārmantošanas veidam. Tomēr hroniskas lim focitāras un arī hroniskas monocitāras leikozes gadījumu lielākā daļa ir sporādiski. Leikožu sadalījums ģimenēs nereti neatbilst mono gēnās pārmantošanas likumiem, tādēļ uzskata, ka pastāv pārmantota predispozīcija saslimt ar noteiktu leikozes formu.
Ar leikozi biežāk saslimst arī cilvēki, kuriem ir pārmantota hromosomu patoloģija (Dauna slimība, Klainfeltera sindroms, Šere ševska—Ternera sindroms) vai imūnsistēmas defekts (piemēram, Luī—Bārās teleangiektātiskās ataksijas sindroms). Dauna slimnieki ar leikozi slimo 10—20 reižu biežāk nekā cilvēki, kuriem hromosomu skaits ir normāls. Hromosomu aberācijas konstatē slimniekiem ar imūnsistēmas defektiem. Eksperimentāli inbrīdinga ceļā iegūtas ģenētiski tīras peļu līnijas ar augstu (60—90%) un zemu saslimstību ar leikozi.
Acīm redzot, noteikts pārmantotības fons var radīt apstākļus kaitīgo ārējās vides faktoru (jonizējošās radiācijas, ķīmisko kancero gēno vielu, onkogēno vīrusu) darbībai un veicināt leikozes attīstību.
Patoģenēze. Leikožu pamatā ir normālo hemopoēzes šūnu priekšteču (II un III tipa šūnu) pārvēršanās par audzēja šūnām, kura notiek fizikālo, ķīmisko un bioloģisko ārējās vides faktoru ietekmē.
Mūsdienās no retrovīrusiem izdalīti apmēram 20 onkogēni, kuri pelēm, žurkām, kaķiem un pērtiķiem izraisa karcinomas, sarkomas, leikozes un limfomas. Sūnas protoonkogēniem pārvēršoties par onko gēniem, šūnā mainās olbaltumvielu sintēze. Tādējādi, ja agrāk domāja, ka vīruss šūnā ienes savu onkogēno genomu un inducē audzēja attīstību, tad tagad uzskata, ka retrovīruss, iekļuvis šūnā, savam genomam pievieno šūnas normālos gēnus (protoonkogēnus) un pārvērš tos par onkogēniem.
Uzskata, ka protoonkogēnu pārvēršanās par onkogēniem noris divu mehānismu darbības rezultātā. Organismā notiek
1) protoonkogēna mutācija (piemēram, kancerogēno faktoru ietekmē), tādēļ olbaltumviela, kuras sintēzi kodē izveidojies onkogēns, nedaudz atšķiras no normālās olbaltumvielas un izraisa audzēja augšanu.
2) protoonkogēna aktivācija regulācijās traucējumu (epigenomu ietekmju) rezultātā vai arī audzēja olbaltumvielu sintēzi kodējošā onkogēna daudzo kopiju dēļ. Acīm redzot, retrovīrusi satur daudz onkogēnu kopiju un izraisa pastiprinātu onkogēno olbaltumvielu veidošanos.
Ļaundabīgo audzēju un leikožu šūnās notiek citoģenētiskas pārmaiņas — mainās hromosomu skaits un struktūra (rodas hromosomu aberācija).
Akūtas leikozes slimniekiem specifiskus hromosomu defektus ne konstatē. Hromosomu pārmaiņas rodas 40—60% no visiem leikozes slimniekiem, tās ir nepastāvīgas un ļoti variablas. Pa lielākai daļai kaulu smadzenēs attīstās viena šūnu līnija ar hromosomu aneiploīdu komplektu, reti — divas vai vairākas šādas līnijas. Hromosomu skaits aneiploīdajās šūnās svārstās plašās robežās (no 41—65 un vairāk). Pie tam trisomiju vai monosomiju visbiežāk konstatē 6.— (X)—12., 13.—15. un 21.—22. hromosomu grupās.
No ļaundabīgajiem audzējiem, kas attīstās cilvēkam, hroniskā mielocitārā leikoze praktiski ir vienīgā slimība, kurai raksturīga specifiska hromosomu mutācija visās mieloīdās rindas šūnās, proti, vairāk nekā 90% hroniskās mielocitārās leikozes slimnieku konstatē vienas no 22. pāra hromosomām garā pleca daļas delēciju jeb saīsināšanos (aptuveni uz pusi). Ģenētiskais materiāls no 22. hromosomas garā pleca visbiežāk translocējas uz 8. hromosomas garo plecu — šūnu kariotips ir 46, XX(XY), (8q+; 22q_). Šo hromosomu aberāciju pirmo reizi 1959. gadā konstatēja Filadelfijas zinātnieki Nowell un Hungerford, tādēļ 22. hromosomu ar delēciju nosauca par Filadelfijas hromosomu (Ph).
Ph hromosoma rodas somatiskas mutācijas rezultātā asinsrades cilmšūnā, kaulu smadzeņu mieloīdajās šūnās to konstatē gandrīz visiem hroniskās mielocitārās leikozes slimniekiem jebkurā slimības fāzē. Slimniekiem, kuriem ir Ph hromosoma, hroniskās mielocitārās leikozes prognoze ir labāka. Ja klīniski izteiktā slimības stadijā rodas hromosomu papildu pārmaiņa (biežāk mainās hromosomu skaits), to uzskata par blastu krīzes priekšvēstnesi. Slimības terminālajā stadijā konstatē šūnas ar dubultotām vai pat trīskāršotām Ph hromosomām.
Tas, ka lielākajai daļai audzēju un leikožu nav raksturīga hromosomu specifiska aberācija un jaunas aberācijas rodas audzēja augšanas un attīstības procesā, liecina, ka hromosomu aberācijai audzēja izcelsmē nav primāras nozīmes.
Daloties audzēja šūna rada sev līdzīgas — monokloniskas šūnaspecteces. Leikozes šūnām ir nestabils kariotips, tādēļ viegli veidojas jaunas mutācijas un jauni audzēja šūnu kloni, audzējs iegūst poliklonisku raksturu.
Tādējādi leikozei ir it kā 2 attīstības stadijas: monokloniskā (labdabīgākā) un polikloniskā (ļaundabīgākā, terminālā) stadija. Parēja no pirmās stadijas otrajā liecina par leikozes progresiju. Daļa leikozes šūnu klonu ir vieglāk ietekmējami, tie pakļaujas organisma regulatorisko sistēmu — hormonu, imunoloģisko aizsardzības faktoru (Tk limfocītu1, interferona), kā arī citostatisko preparātu iedarbībai. Šo šūnu klonu vairošanās tiek kavēta, un ar laiku tie tiek eliminēti. Augšanas «priekšrocības» iegūst autonomākie leikozes šūnu kloni — tie kloni, kuri regulatoriskām un citostatiskām ietekmem nepakļaujas. Progresējošās augšanas procesā šīs šūnas kļūst morfoloģiski un citoķīmiski nediferencējamas, asinsrades orgānos un asinīs palielinās blastu skaits, to kodolā un citoplazmā rodas deģeneratīvas pārmaiņas. Blasti ātri izplatās pa visu asins sistēmu (arī asinsrades orgāniem), daudzos orgānos un audos veidojas leikēmiskie infiltrāti.
* Tk — T killeri jeb galētājšūnas. Mūsdienās uzskata, ka T helperi (Th) jeb līdzētājšūnas un T supresori (Ts) jeb nomācējšūnas producē hormonu interleikīnu 2 (polipeptīds), kurš regulē T limfocītu klonu veidošanos.
Nav komentāru:
Ierakstīt komentāru