Audzēja attīstību lielā mērā nosaka organisma stāvoklis. Līdzīgos apstākļos vienā organismā audzējs attīstās, bet citā neattīstās. Vienā gadījumā audzējs strauji progresē un agri dod metastāzes, citā — noris diezgan labdabīgi. Audzēja attīstība ir atkarīga no organisma nervu sistēmas un endokrīnās sistēmas funkcionālā stāvokļa, pretaudzēja imunitātes, pārmantotības un vecuma.
Nervu sistēma. Senāk uzskatīja, ka audzēja audi nervu sistēmas elementus nesatur, tomēr vēlāk izrādījās, ka augošā audzējā veidojas kā nervu šūnas, tā arī nervu šķiedras. Audzējā nervu sistēmas elementu nav daudz un tie ir primitīvi, distrofiski. Intracelulārie pētījumi pierādīja, ka audu un orgānu distrofiskās pārmaiņas, kas rodas pēc inervācijas traucējumiem, ir tuvas tām, kuras novēro audzēju augšanas procesā. Tāpēc distrofiskos procesus uzskata par priekšvēža stāvokli. No šiem novērojumiem izriet praktisks secinājums: nervu sistēmas perifēro veidojumu bojājums var veicināt metastazēšanos vai audzēja recidīvu, tas dažkārt sastopams pēc ķirurģiskajām manipulācijām.
Tā kā līdz ar inervācijas traucējumiem mainās vielmaiņas procesi organismā, tad uzskata, ka inervācijas traucējumi veicina endogēno kancerogēnu veidošanos un paaugstina organisma jutību pret eksogēnajiem kancerogēnajiem aģentiem. Audzēja attīstību veicina hroniski neirotiski stāvokļi, spriedzes situācijas un ilgstoša depresija. Strauju audzēja progresiju un metastāžu veidošanos novēro slimniekiem ar vāju vai stipri nelīdzsvarotu nervu sistēmas tipu.
Endokrīnā sistēma. Ievērojot endokrīno faktoru nozīmi kanceroģenēzē, izšķir dishormonālos un «neendokrīnos» audzējus.
Dishormonālo audzēju attīstībā galvenā nozīme ir organisma hormonālā fona traucējumiem, kas rodas sakarā ar ilgstošu hormona ievadīšanu vai pārmērīgu producēšanu endokrīnajā dziedzerī, ja, piemēram, ir traucēta atgriezeniskā saikne starp dažādiem endokrīnās sistēmas orgāniem vai endokrīnajā dziedzerī ir attīstījies audzējs. Biežākie dishormonālie audzēji ir piena dziedzera, dzemdes un prostatas audzēji.
«Neendokrīno» audzēju attīstībā organisma hormonu bilances traucējumiem ir vienīgi papildu nozīme, kaut arī dažkārt tā ir ļoti būtiska.
Dishormonālo audzēju, ari piena dziedzera un dzemdes vēža, attīstībā svarīga nozīme ir organisma hiperestrogenizācijai. Estrogēno hormonu kancerogēnās darbības pamatā ir to fizioloģiskā spēja stimulēt šūnu proliferāciju. Folikulus stimulējošais hormons (FSH) veicina piena dziedzera audzēju attīstību, gan aktivējot estrogēno hormonu sintēzi, gan arī tieši iedarbojoties uz piena dziedzera audiem. Sievietēm klimaksa periodā aktivētā stāvoklī ir hipotalāma-hipofīzes sistēma, kā ari citas sistēmas, kas regulē dzimumhormonu sintēzi. Pastiprinātās gonadotropo hormonu sintēzes rezultātā olnīcās veidojas daudz nepilnvērtīgu steroīdo hormonu — tie ir zaudējuši īsto hormonu īpašības, bet saglabājuši spēju stimulēt šūnu proliferāciju.
Tireoīdie hormoni vairākumā gadījumu darbojas antiblastomogēni. (Izņēmums ir piena dziedzera audzējs un horionepitelioma, to attīstībā tireoīdie hormoni ir kokancerogēni.) Tireoīdo hormonu preparātu izmantošana pēcoperācijas periodā veicina labāku ārstēšanas iznākumu.
Uzskata, ka tireoīdie hormoni, tāpat kā estrogēnie hormoni, pastiprina šūnu proliferāciju, bet atšķirībā no tiem veicina šūnu diferenciāciju. Turklāt tireoīdie hormoni pozitīvi ietekmē organisma nespecifisko rezistenci.
Spējas diferencēti ietekmēt proliferējošas šūnas piemīt hipofīzes hormonam prolaktīnam; tam ir antiblastomogēna iedarbība uz piena dziedzera vēzi.
Tātad lielākā daļa hormonu stimulē šūnu proliferāciju un var veicināt audzēja rašanos. Audzēju attīstību veicina GTH, FSH, hiperestrogenizācija, hipotireoze. No otras puses, audzēju attīstību kavē tiroksīns, insulīns, prolaktīns, nelielas kortikosteroīdu devas un STH trūkums.
Ilgstoša šūnu proliferācijas stimulācija, kas, darbojoties atgriezeniskās saites mehānismam, radusies kādā endokrīnā dziedzerī tā hipofunkcijas apstākļos, dažkārt veicina audzēja attīstību pašā endokrīnajā dziedzeri. Audzējs var rasties gan hiperplazētā perifērā dziedzerī, gan arī nepārtrauktā funkcionālā spriegumā esošajā centrālajā dziedzerī — hipofīzē.
Humorālie stimulatori, arī hormoni, darbojas uz šūnu receptoriern, tālāk ieslēdzas intracelulārie locekļi: cAMF, cGMF un enzīmu sistēmas. Heiloni stimulē cAMF veidošanos, kas kavē šūnu dalīšanos. Heilonu antimitotiskā darbība pastiprinās, ja tiek aktivēta simpatoadrenālā sistēma un kateholamīnu sintēze. Kad šūna sāk heilonus zaudēt, sākas audzēja attīstība.
Malignizācijas gadījumā mainās šūnas specifisko receptoru daudzums, izvietojums un aktivitāte. Tāpēc audzēja šūnu ietekmē vairāki, pat daudzi hormoni, un rezultātā šūnā mainās vielmaiņas un sintēzes procesi. Stipra hormonālā stimulācija var izraisīt distrofiskas pārmaiņas, sekrēta uzkrāšanos, cistu veidošanos un citas parādības, kas veicina audzēja attīstību.
Hormonu receptori ir konstatēti daudzu dishormonālo audzēju šūnās. Arī vairāku «neendokrīno» audzēju šūnās ir atklāti steroīdo hormonu receptori. Iespēju ar hormonu preparātiem iedarboties uz minētajiem receptoriem šodien cenšas izmantot audzēju terapijā.
Pretaudzēju imunitāte. Audzēja rašanās ir loti atkarīga no organisma reaktivitātes — no audzēja antigenitātes, organisma imunoloģiskās sistēmas stāvokļa un audzēja šūnu jutības pret imunoloģiskajām reakcijām. Jau mūsu gadsimta sākumā tika pierādīts, ka eksperimenta dzīvnieku iespējams sensibilizēt ar audzēja šūnām un pēc tam šim dzīvniekam audzēja transplantāts nepieaug.
Organisma imūnkompetentās sistēmas nozīmi audzēja izcelsmē skaidri pierādīja 60. gadu eksperimenti ar divu līniju pelēm. Vienas līnijas dzīvniekiem vīrusu izraisītais audzējs auga, bet otras līnijas dzīvniekiem neauga. No otrās līnijas pelēm izolēja limfocītu suspensiju un ievadīja pirmās līnijas pelēm. Rezultātā arī tās kļuva neuzņēmīgas pret audzēju: esošais audzējs gāja bojā, bet pārstādītais tika atgrūsts. Tagad ir konstatēts, ka tad, ja audzēju ir izraisījis vīruss, audzēja šūnas sintezē specifiskus vīrusa inducētus antigēnus, kas organismā spēj izraisīt imunoloģisko reakciju. Līdzīgi izrādījās arī klīnisko novērojumu rezultāti. Piemēram, 80% melanomas slimnieku konstatēja cirkulējošās antivielas tajā laikā, kad audzējs vēl bija lokalizēts, bet straujas augšanas periodā antivielu daudzums bija ievērojami mazāks vai arī tās bija pilnīgi izzudušas.
Par imunoloģiskās sistēmas svarīgo nozīmi liecina novērojumi, ka organisma spējas pretoties audzēja augšanai stipri samazina pārmantoti imūndeficīta stāvokļi, imūndepresanti, ķīmijterapeitiskie līdzekļi, antilimfocitārais serums, jonizējošais starojums, dabiska imunoloģiskās reaktivitātes mazināšanās vecumā. Cilvēkiem ar pārmantotu imunoloģiskās sistēmas mazspēju audzēji attīstās aptuveni 10 000 reižu biežāk nekā veseliem. Slimnieki, kas pēc nieru transplantācijas saņem imūndepresantus, ar ļaundabīgiem audzējiem slimo 80—100 reižu biežāk nekā pārējie.
Līdztekus imunitātei pret audzēja antigēniem ir arī organisma imunitāte pret metastāžu attīstību. Uzskata, ka metastāzes rodas tikai tad, ja krasi samazinās organisma imunoloģiskās aizsargspējas.
Kādi imunoloģiskie mehānismi piedalās pretaudzēju imunitātē? A. Bogomoļecs par vienu no saistaudu fizioloģiskās sistēmas aizsargfunkcijām uzskatīja tās antiblastomo funkciju. Viņš novēroja, ka asins serumam piemīt kancerolītiskas īpašības: ja audzēja šūnas ievieto vesela cilvēka asins serumā, tās pēc zināma laika tiek lizētas. Tagad ir izteikts pieņēmums, ka samērā bieži katram cilvēkam kāda organisma šūna sāk transformēties audzēja šūnā, bet imunoloģiskā aizsargsistēma šīs šūnas parasti eliminē.
Pētot makrofāgu funkcijas, ir konstatēts, ka makrofāgi, atbildot uz gramnegatīvo baktēriju endotoksīniem, izdala audzēju nekrozes faktoru, kas toksiski darbojas uz audzēju un iznīcina audzēju barojošos asinsvadus (rezultātā audzējs nesaņem barības vielas un skābekli). Onkoloģiskajiem slimniekiem šī faktora izstrāde ir pavājināta.
Empīriskie klīniskie novērojumi liecina, ka organisma nespecifisko rezistenci pret audzējiem palielina akūts iekaisums un infekcija. Piemeram, tuberkulozes un stafilokoku infekcijas apstākļos nereti novēro audzēju regresiju, pat izzušanu. Turpretim hronisks iekaisums rada organisma rezervju izsīkumu un veicina audzēja augšanu.
Organisma imunkompetentās sistēmas reakcijas pret audzēja šūnām ir parādītas 97. attēlā. Dabiskie killeri (Tk) spēj lizēt audzēja šūnas un citas šūnas ar pārmainītu membrānu. Tas notiek spontāni, bez iepriekšējas indukcijas ar antigēniem, neatkarīgi no antivielām un komplementa. Dabiskie killeri veido mediatorus: limfotoksīnu un citotoksisko faktoru. Uzskata, ka dabiskie killeri audzēja šūnu citoplazmā ievada H2O2 un brīvos radikāļus. T helperu (Th) darbība ir sarežģītāka, tie aktivē 1) makrofāgus, kas izdala audzēju nekrozes faktoru, 2) citolītiskos limfocītus, kurus inducē audzēja antigēni un kuri paši spēj likvidēt audzēja šūnas, 3) B limfocītus, kas producē IgM un IgA ar citotoksisku darbību pret audzēja šūnām. Beidzot, makrofāgi (M) audzēja šūnas iznīcina arī fagocitozes ceļā.
Pēdējos gados ir aprakstīta t. s. pretaudzēju aktīvā citotoksicitāte, ko izraisa interferons, interleikīns 2 u. c. Šūnas, kuras ir aktivējis interleikīns 2, nosauktas par limfokīnaktivētajiem killeriem, un tām ir konstatēta lielāka pretaudzēju aktivitāte nekā dabiskajiem killeriem un citolītiskajiem limfocītiem. Šīs šūnas ir citotoksiskas dažādu audzēju gadījumos (sarkomu, kuņģa un zarnu trakta audzēju, aizkuņģa dziedzera audzēju, nieru adenokarcinomas, melanomu un citos), bet tās nebojā normālas šūnas. Nesen konstatēts, ka limfokīnaktivēto killeru attīstībai bez interleikīna 2 nepieciešama arī makrofāgu līdzda lība, kas sintezē citotoksisko šūnu diferencēšanās faktoru. Audzējam progresējot, interferona sintēze nenotiek un limfokīnaktivēto killeru ģenerācija ir neizteikta. Tajā pašā laikā endogēno imūndepresantu, arī interleikīna 2 inhibitora, koncentrācija asins serumā ir paaugstināta.
Pretaudzēju imunitātes humorālo faktoru (antivielu) pētījumu rezultāti ir atšķirīgi. Izteikta antivielu citotoksiska darbība ir konstatēta dažu vīrusa inducēto audzēju gadījumos. Citi audzēji pret antivielām izrādījās mazjutīgi vai pat rezistenti. Nereti imūnā seruma ievadīšana pat pastiprināja pārstādītā audzēja augšanu, bet imūnais serums taču satur antivielas — citotoksīnus. Izteikts pieņēmums, ka antivielas spēj pievienoties audzēja šūnu antigēniem un bloķēt citotoksisko faktoru iedarbību uz audzēja šūnu. Piemēram, konstatēts, ka leikozes slimniekiem uz leikocītu virsmas izzūd IgA, bet pavairojas īpašs imūnglobulīns IgG2, kas it kā ekranē leikozes šūnas. Rezultātā organisma imūnkompetentā sistēma šīs šūnas neatzīst par svešām un to vairošanās netiek traucēta. Uz horionepiteliomas šūnu virsmas ir konstatēts mukopolisaharīdu slānis, kas traucē imūnkompetento limfocītu kontaktu ar audzēja antigēniem. Šķērslis organisma imunoloģiskās atbildes reakcijas ceļā var būt arī audi, kas aptver audzēju. Piemēram, piena dziedzera hiperplazētie mezgliņi ilgu laiku gul taukaudos. Kad audzējs izplatās ārpus šiem audiem, imunoloģiskā sistēma to eliminēt bieži jau nav spējīga. Beidzot, organisma imunoloģisko aizsargspēku iedarbība uz audzēju mazinās tāpēc, ka heterogēnā audzēja šūnu populācija nepārtraukti mainās. Šūnas, kas ir jutīgas pret organisma imunoloģisko aizsargsistēmu. tiek eliminētas, bet mazākjutīgās izdzīvo.
Tātad organismā darbojas gan nespecifiskās rezistences mehānismi, gan arī specifiskie imunoloģiskie mehānismi, kas jau pašā neoplāzijas sākumā spēj neitralizēt atsevišķās audzēja šūnas. Ja imunoloģiskās aizsargsistēmas funkcija nav pilnvērtīga, transformējusies šūna dzīvo un vairojas un sāk veidoties audzēja mezgliņš. Pieauguša organisma imunoloģiskās aizsargspējas pret audzēju ir augstākas par nenobrieduša organisma aizsargspējām. Pieauguša organisma saslimšanu ar audzēju kavē kā celulārie, tā arī humorālie mehānismi, turpretim nenobriedušā organismā pret audzēja antigēniem reāli iespējama imunoloģiskās tolerances veidošanās.
Pārmantotība. Ievērojot ģenētisko faktoru un apkārtējās vides nozīmi audzēju izcelsmē, izšķir 1) galvenokārt ģenētiski determinētos (pārmantotos) audzējus, 2) audzējus ar pārmantotu predispozīciju un 3) audzējus, kuru izcelsmē galvenā nozīme ir apkārtējās vides faktoriem. Turklāt uzskata, ka katrs audzējs var būt kā pārmantotā, tā arī nepārmantotā slimības formā.
Protams, audzējus vai to aizmetņus nepārmanto. Pārmantoģenētiski noteiktas organisma bioķīmisko, fizioloģisko un citu reakciju īpatnības, kuras kopā ar citiem pārmantotajiem un ārējās vides faktoriem (multifaktorialitāte) var veicināt vai kavēt audzēja attīstību. Gēnu un hromosomu mutācijas, kas ir šo īpatnību pamatā, pēcnācējs; var mantot no iepriekšējās paaudzes, bet tās arī var rasties no jauna Pie ģenētiski determinētajiem audzējiem pieder pigmentu kseroderma, retinoblastoma, multiplā endokrīnā adenoma, familiārā taisnās zarnas polipoze u. c.
Pigmentu kserodermu provocē ultravioletie stari, un tās attīstības pamatā ir to gēnu mutācija, kuri determinē DNS reparācijas enzīmus. Autosomāli recesīvi pārmantotā reparācijas sistēmas defekta rezultātā enzīmu aktivitāte pazeminās, tāpēc ultravioleto staru izraisītās DNS izmaiņas netiek eliminētas un attīstās ādas vēzis.
Retinoblastomas slimniekiem audzēja šūnās konstatē hromosomu mutāciju — 13. hromosomas īsā pleca delēciju. Uzskata, ka tās rezultātā tiek zaudēti antionkogēni. Minēto mutāciju konstatē kā pārmantotās, tā arī nepārmantotās slimības formas gadījumā (ļaundabīgo retinoblastomu pārmanto autosomāli dominanti ar 95% gēna penetranci). Turklāt pārmantotās retinoblastomas slimniekiem ir aprakstītas divas secīgas mutācijas: viena — vecāku organismā, otra — pēcnācēju somatiskajās šūnās. Nepārmantotās formas slimniekiem divas secīgas mutācijas ir konstatētas somatiskajās šūnās, un pēctečiem tās netiek nodotas. Retinoblastomas gēniem ir atrastas arī saistīto gēnu grupas. Piemēram, retinoblastomas gēna tuvumā atrodas D esterāzes gēns. Tāpēc D esterāzes aktivitātes samazināšanos izmanto par retinoblastomas testu.
Cilvēkam var būt arī pārmantota predispozīcija slimot ar audzējiem. Ir aprakstītas ģimenes, kurās ir augsta saslimstība ar dažādiem ļaundabīgiem audzējiem — kuņģa un zarnu trakta, piena dziedzera, dzemdes kakliņa, iekšējās sekrēcijas dziedzeru (sevišķi vairogdziedzera un priekšdziedzera) audzējiem, pigmentu kserodermu u. c. Slimnieku pēcnācējiem risks saslimt ar šiem pašiem audzējiem ir 2 vai 3 reizes lielāks nekā ģimenēs, kurās ar vēzi neslimo. Piemēram, konstatēts, ka piena dziedzera vēža slimnieču mātes ar šo slimību slimo vairāk nekā 10 reizes biežāk par citām sievietēm. 45% gadījumu to sieviešu pienā, kuru ciltskokā ir piena dziedzera vēzis, ir atrasti vīrusiem līdzīgi veidojumi. Pārējo sieviešu pienā šādi veidojumi konstatēti tikai 5% gadījumu.
Uzskata, ka šīs grupas audzēju tiešais cēlonis ir apkārtējās vides kancerogēno faktoru darbība, bet ģenētiskie faktori ir apstāklis, kas veicina audzēja attīstību. Turklāt runā par cilvēka multifaktoriālu pārmantotu predispozīciju slimot ar noteiktiem audzējiem: leikozi, eritrēmiju, tīklenes retinoblastomu, varavīksnenes sarkomu, piena dziedziera un plaušu vēzi, resnās zarnas polipozi, ādas ļaundabīgo melanomu, neirofibromatozi.
Pārmantotās predispozīcijas mehānisms ir dažāds. Gēnu mutācijas spēj mainīt kancerogēno vielu metabolisma enzīmu aktivitāti, kā arī T un B limfocītu diferencēšanās procesu un izraisīt primāros imūndeficīta stāvokļus. Audzēja biežums var būt atkarīgs no cilvēka asins grupas. Piemēram, cilvēki, kam ir A (II) asins grupa, biežāk slimo ar kuņģa vēzi.
Lai konstatētu pārmantoto predispozīciju pret audzējiem, izmanto ģenētiski epidemioloģiskos pētījumus — salīdzina slimības biežumu starp radiniekiem ar slimības biežumu populācijā. Ja pirmais rādītājs pārsniedz otro, tas liecina par pārmantotās predispozīcijas nozīmi konkrētā audzēja izcelsmē. Cenšas izmantot ari markertestus.
Tomēr visbiežāk ļaundabīgajiem audzējiem ir sporādisks raksturs.
Vecums. Vairāki ļaundabīgie audzēji rodas noteiktā vecumā: sarkoma parasti jaunībā, piena dziedzera vēzis — pēc 35 gadu vecuma, kuņģa vēzis — pēc 45 gadu vecuma utt. Uzskata, ka ļaundabīgo audzēju biežuma pieaugums vecumā ir saistīts ar regulatorisko sistēmu (nervu, endokrīnās, imūnkompetentās sistēmas) vecuma pārmaiņām, kancerogēno aģentu ilgstošo darbību, utt. Novecojot veselam organismam, endokrīnās sistēmas pārmaiņas ir līdzīgas tām pārmaiņām, kuras novēro onkoloģiskā slimnieka organismā. Tā kā, cilvēkam novecojot, pavājinās arī imūnkompetentās sistēmas aizsargfunkcijas, tad rodas labvēlīgi apstākļi kancerogēno faktoru iedarbībai un audzēja attīstībai.
Nervu sistēma. Senāk uzskatīja, ka audzēja audi nervu sistēmas elementus nesatur, tomēr vēlāk izrādījās, ka augošā audzējā veidojas kā nervu šūnas, tā arī nervu šķiedras. Audzējā nervu sistēmas elementu nav daudz un tie ir primitīvi, distrofiski. Intracelulārie pētījumi pierādīja, ka audu un orgānu distrofiskās pārmaiņas, kas rodas pēc inervācijas traucējumiem, ir tuvas tām, kuras novēro audzēju augšanas procesā. Tāpēc distrofiskos procesus uzskata par priekšvēža stāvokli. No šiem novērojumiem izriet praktisks secinājums: nervu sistēmas perifēro veidojumu bojājums var veicināt metastazēšanos vai audzēja recidīvu, tas dažkārt sastopams pēc ķirurģiskajām manipulācijām.
Tā kā līdz ar inervācijas traucējumiem mainās vielmaiņas procesi organismā, tad uzskata, ka inervācijas traucējumi veicina endogēno kancerogēnu veidošanos un paaugstina organisma jutību pret eksogēnajiem kancerogēnajiem aģentiem. Audzēja attīstību veicina hroniski neirotiski stāvokļi, spriedzes situācijas un ilgstoša depresija. Strauju audzēja progresiju un metastāžu veidošanos novēro slimniekiem ar vāju vai stipri nelīdzsvarotu nervu sistēmas tipu.
Endokrīnā sistēma. Ievērojot endokrīno faktoru nozīmi kanceroģenēzē, izšķir dishormonālos un «neendokrīnos» audzējus.
Dishormonālo audzēju attīstībā galvenā nozīme ir organisma hormonālā fona traucējumiem, kas rodas sakarā ar ilgstošu hormona ievadīšanu vai pārmērīgu producēšanu endokrīnajā dziedzerī, ja, piemēram, ir traucēta atgriezeniskā saikne starp dažādiem endokrīnās sistēmas orgāniem vai endokrīnajā dziedzerī ir attīstījies audzējs. Biežākie dishormonālie audzēji ir piena dziedzera, dzemdes un prostatas audzēji.
«Neendokrīno» audzēju attīstībā organisma hormonu bilances traucējumiem ir vienīgi papildu nozīme, kaut arī dažkārt tā ir ļoti būtiska.
Dishormonālo audzēju, ari piena dziedzera un dzemdes vēža, attīstībā svarīga nozīme ir organisma hiperestrogenizācijai. Estrogēno hormonu kancerogēnās darbības pamatā ir to fizioloģiskā spēja stimulēt šūnu proliferāciju. Folikulus stimulējošais hormons (FSH) veicina piena dziedzera audzēju attīstību, gan aktivējot estrogēno hormonu sintēzi, gan arī tieši iedarbojoties uz piena dziedzera audiem. Sievietēm klimaksa periodā aktivētā stāvoklī ir hipotalāma-hipofīzes sistēma, kā ari citas sistēmas, kas regulē dzimumhormonu sintēzi. Pastiprinātās gonadotropo hormonu sintēzes rezultātā olnīcās veidojas daudz nepilnvērtīgu steroīdo hormonu — tie ir zaudējuši īsto hormonu īpašības, bet saglabājuši spēju stimulēt šūnu proliferāciju.
Tireoīdie hormoni vairākumā gadījumu darbojas antiblastomogēni. (Izņēmums ir piena dziedzera audzējs un horionepitelioma, to attīstībā tireoīdie hormoni ir kokancerogēni.) Tireoīdo hormonu preparātu izmantošana pēcoperācijas periodā veicina labāku ārstēšanas iznākumu.
Uzskata, ka tireoīdie hormoni, tāpat kā estrogēnie hormoni, pastiprina šūnu proliferāciju, bet atšķirībā no tiem veicina šūnu diferenciāciju. Turklāt tireoīdie hormoni pozitīvi ietekmē organisma nespecifisko rezistenci.
Spējas diferencēti ietekmēt proliferējošas šūnas piemīt hipofīzes hormonam prolaktīnam; tam ir antiblastomogēna iedarbība uz piena dziedzera vēzi.
Tātad lielākā daļa hormonu stimulē šūnu proliferāciju un var veicināt audzēja rašanos. Audzēju attīstību veicina GTH, FSH, hiperestrogenizācija, hipotireoze. No otras puses, audzēju attīstību kavē tiroksīns, insulīns, prolaktīns, nelielas kortikosteroīdu devas un STH trūkums.
Ilgstoša šūnu proliferācijas stimulācija, kas, darbojoties atgriezeniskās saites mehānismam, radusies kādā endokrīnā dziedzerī tā hipofunkcijas apstākļos, dažkārt veicina audzēja attīstību pašā endokrīnajā dziedzeri. Audzējs var rasties gan hiperplazētā perifērā dziedzerī, gan arī nepārtrauktā funkcionālā spriegumā esošajā centrālajā dziedzerī — hipofīzē.
Humorālie stimulatori, arī hormoni, darbojas uz šūnu receptoriern, tālāk ieslēdzas intracelulārie locekļi: cAMF, cGMF un enzīmu sistēmas. Heiloni stimulē cAMF veidošanos, kas kavē šūnu dalīšanos. Heilonu antimitotiskā darbība pastiprinās, ja tiek aktivēta simpatoadrenālā sistēma un kateholamīnu sintēze. Kad šūna sāk heilonus zaudēt, sākas audzēja attīstība.
Malignizācijas gadījumā mainās šūnas specifisko receptoru daudzums, izvietojums un aktivitāte. Tāpēc audzēja šūnu ietekmē vairāki, pat daudzi hormoni, un rezultātā šūnā mainās vielmaiņas un sintēzes procesi. Stipra hormonālā stimulācija var izraisīt distrofiskas pārmaiņas, sekrēta uzkrāšanos, cistu veidošanos un citas parādības, kas veicina audzēja attīstību.
Hormonu receptori ir konstatēti daudzu dishormonālo audzēju šūnās. Arī vairāku «neendokrīno» audzēju šūnās ir atklāti steroīdo hormonu receptori. Iespēju ar hormonu preparātiem iedarboties uz minētajiem receptoriem šodien cenšas izmantot audzēju terapijā.
Pretaudzēju imunitāte. Audzēja rašanās ir loti atkarīga no organisma reaktivitātes — no audzēja antigenitātes, organisma imunoloģiskās sistēmas stāvokļa un audzēja šūnu jutības pret imunoloģiskajām reakcijām. Jau mūsu gadsimta sākumā tika pierādīts, ka eksperimenta dzīvnieku iespējams sensibilizēt ar audzēja šūnām un pēc tam šim dzīvniekam audzēja transplantāts nepieaug.
Organisma imūnkompetentās sistēmas nozīmi audzēja izcelsmē skaidri pierādīja 60. gadu eksperimenti ar divu līniju pelēm. Vienas līnijas dzīvniekiem vīrusu izraisītais audzējs auga, bet otras līnijas dzīvniekiem neauga. No otrās līnijas pelēm izolēja limfocītu suspensiju un ievadīja pirmās līnijas pelēm. Rezultātā arī tās kļuva neuzņēmīgas pret audzēju: esošais audzējs gāja bojā, bet pārstādītais tika atgrūsts. Tagad ir konstatēts, ka tad, ja audzēju ir izraisījis vīruss, audzēja šūnas sintezē specifiskus vīrusa inducētus antigēnus, kas organismā spēj izraisīt imunoloģisko reakciju. Līdzīgi izrādījās arī klīnisko novērojumu rezultāti. Piemēram, 80% melanomas slimnieku konstatēja cirkulējošās antivielas tajā laikā, kad audzējs vēl bija lokalizēts, bet straujas augšanas periodā antivielu daudzums bija ievērojami mazāks vai arī tās bija pilnīgi izzudušas.
Par imunoloģiskās sistēmas svarīgo nozīmi liecina novērojumi, ka organisma spējas pretoties audzēja augšanai stipri samazina pārmantoti imūndeficīta stāvokļi, imūndepresanti, ķīmijterapeitiskie līdzekļi, antilimfocitārais serums, jonizējošais starojums, dabiska imunoloģiskās reaktivitātes mazināšanās vecumā. Cilvēkiem ar pārmantotu imunoloģiskās sistēmas mazspēju audzēji attīstās aptuveni 10 000 reižu biežāk nekā veseliem. Slimnieki, kas pēc nieru transplantācijas saņem imūndepresantus, ar ļaundabīgiem audzējiem slimo 80—100 reižu biežāk nekā pārējie.
Līdztekus imunitātei pret audzēja antigēniem ir arī organisma imunitāte pret metastāžu attīstību. Uzskata, ka metastāzes rodas tikai tad, ja krasi samazinās organisma imunoloģiskās aizsargspējas.
Kādi imunoloģiskie mehānismi piedalās pretaudzēju imunitātē? A. Bogomoļecs par vienu no saistaudu fizioloģiskās sistēmas aizsargfunkcijām uzskatīja tās antiblastomo funkciju. Viņš novēroja, ka asins serumam piemīt kancerolītiskas īpašības: ja audzēja šūnas ievieto vesela cilvēka asins serumā, tās pēc zināma laika tiek lizētas. Tagad ir izteikts pieņēmums, ka samērā bieži katram cilvēkam kāda organisma šūna sāk transformēties audzēja šūnā, bet imunoloģiskā aizsargsistēma šīs šūnas parasti eliminē.
Pētot makrofāgu funkcijas, ir konstatēts, ka makrofāgi, atbildot uz gramnegatīvo baktēriju endotoksīniem, izdala audzēju nekrozes faktoru, kas toksiski darbojas uz audzēju un iznīcina audzēju barojošos asinsvadus (rezultātā audzējs nesaņem barības vielas un skābekli). Onkoloģiskajiem slimniekiem šī faktora izstrāde ir pavājināta.
Empīriskie klīniskie novērojumi liecina, ka organisma nespecifisko rezistenci pret audzējiem palielina akūts iekaisums un infekcija. Piemeram, tuberkulozes un stafilokoku infekcijas apstākļos nereti novēro audzēju regresiju, pat izzušanu. Turpretim hronisks iekaisums rada organisma rezervju izsīkumu un veicina audzēja augšanu.
Organisma imunkompetentās sistēmas reakcijas pret audzēja šūnām ir parādītas 97. attēlā. Dabiskie killeri (Tk) spēj lizēt audzēja šūnas un citas šūnas ar pārmainītu membrānu. Tas notiek spontāni, bez iepriekšējas indukcijas ar antigēniem, neatkarīgi no antivielām un komplementa. Dabiskie killeri veido mediatorus: limfotoksīnu un citotoksisko faktoru. Uzskata, ka dabiskie killeri audzēja šūnu citoplazmā ievada H2O2 un brīvos radikāļus. T helperu (Th) darbība ir sarežģītāka, tie aktivē 1) makrofāgus, kas izdala audzēju nekrozes faktoru, 2) citolītiskos limfocītus, kurus inducē audzēja antigēni un kuri paši spēj likvidēt audzēja šūnas, 3) B limfocītus, kas producē IgM un IgA ar citotoksisku darbību pret audzēja šūnām. Beidzot, makrofāgi (M) audzēja šūnas iznīcina arī fagocitozes ceļā.
Pēdējos gados ir aprakstīta t. s. pretaudzēju aktīvā citotoksicitāte, ko izraisa interferons, interleikīns 2 u. c. Šūnas, kuras ir aktivējis interleikīns 2, nosauktas par limfokīnaktivētajiem killeriem, un tām ir konstatēta lielāka pretaudzēju aktivitāte nekā dabiskajiem killeriem un citolītiskajiem limfocītiem. Šīs šūnas ir citotoksiskas dažādu audzēju gadījumos (sarkomu, kuņģa un zarnu trakta audzēju, aizkuņģa dziedzera audzēju, nieru adenokarcinomas, melanomu un citos), bet tās nebojā normālas šūnas. Nesen konstatēts, ka limfokīnaktivēto killeru attīstībai bez interleikīna 2 nepieciešama arī makrofāgu līdzda lība, kas sintezē citotoksisko šūnu diferencēšanās faktoru. Audzējam progresējot, interferona sintēze nenotiek un limfokīnaktivēto killeru ģenerācija ir neizteikta. Tajā pašā laikā endogēno imūndepresantu, arī interleikīna 2 inhibitora, koncentrācija asins serumā ir paaugstināta.
Pretaudzēju imunitātes humorālo faktoru (antivielu) pētījumu rezultāti ir atšķirīgi. Izteikta antivielu citotoksiska darbība ir konstatēta dažu vīrusa inducēto audzēju gadījumos. Citi audzēji pret antivielām izrādījās mazjutīgi vai pat rezistenti. Nereti imūnā seruma ievadīšana pat pastiprināja pārstādītā audzēja augšanu, bet imūnais serums taču satur antivielas — citotoksīnus. Izteikts pieņēmums, ka antivielas spēj pievienoties audzēja šūnu antigēniem un bloķēt citotoksisko faktoru iedarbību uz audzēja šūnu. Piemēram, konstatēts, ka leikozes slimniekiem uz leikocītu virsmas izzūd IgA, bet pavairojas īpašs imūnglobulīns IgG2, kas it kā ekranē leikozes šūnas. Rezultātā organisma imūnkompetentā sistēma šīs šūnas neatzīst par svešām un to vairošanās netiek traucēta. Uz horionepiteliomas šūnu virsmas ir konstatēts mukopolisaharīdu slānis, kas traucē imūnkompetento limfocītu kontaktu ar audzēja antigēniem. Šķērslis organisma imunoloģiskās atbildes reakcijas ceļā var būt arī audi, kas aptver audzēju. Piemēram, piena dziedzera hiperplazētie mezgliņi ilgu laiku gul taukaudos. Kad audzējs izplatās ārpus šiem audiem, imunoloģiskā sistēma to eliminēt bieži jau nav spējīga. Beidzot, organisma imunoloģisko aizsargspēku iedarbība uz audzēju mazinās tāpēc, ka heterogēnā audzēja šūnu populācija nepārtraukti mainās. Šūnas, kas ir jutīgas pret organisma imunoloģisko aizsargsistēmu. tiek eliminētas, bet mazākjutīgās izdzīvo.
Tātad organismā darbojas gan nespecifiskās rezistences mehānismi, gan arī specifiskie imunoloģiskie mehānismi, kas jau pašā neoplāzijas sākumā spēj neitralizēt atsevišķās audzēja šūnas. Ja imunoloģiskās aizsargsistēmas funkcija nav pilnvērtīga, transformējusies šūna dzīvo un vairojas un sāk veidoties audzēja mezgliņš. Pieauguša organisma imunoloģiskās aizsargspējas pret audzēju ir augstākas par nenobrieduša organisma aizsargspējām. Pieauguša organisma saslimšanu ar audzēju kavē kā celulārie, tā arī humorālie mehānismi, turpretim nenobriedušā organismā pret audzēja antigēniem reāli iespējama imunoloģiskās tolerances veidošanās.
Pārmantotība. Ievērojot ģenētisko faktoru un apkārtējās vides nozīmi audzēju izcelsmē, izšķir 1) galvenokārt ģenētiski determinētos (pārmantotos) audzējus, 2) audzējus ar pārmantotu predispozīciju un 3) audzējus, kuru izcelsmē galvenā nozīme ir apkārtējās vides faktoriem. Turklāt uzskata, ka katrs audzējs var būt kā pārmantotā, tā arī nepārmantotā slimības formā.
Protams, audzējus vai to aizmetņus nepārmanto. Pārmantoģenētiski noteiktas organisma bioķīmisko, fizioloģisko un citu reakciju īpatnības, kuras kopā ar citiem pārmantotajiem un ārējās vides faktoriem (multifaktorialitāte) var veicināt vai kavēt audzēja attīstību. Gēnu un hromosomu mutācijas, kas ir šo īpatnību pamatā, pēcnācējs; var mantot no iepriekšējās paaudzes, bet tās arī var rasties no jauna Pie ģenētiski determinētajiem audzējiem pieder pigmentu kseroderma, retinoblastoma, multiplā endokrīnā adenoma, familiārā taisnās zarnas polipoze u. c.
Pigmentu kserodermu provocē ultravioletie stari, un tās attīstības pamatā ir to gēnu mutācija, kuri determinē DNS reparācijas enzīmus. Autosomāli recesīvi pārmantotā reparācijas sistēmas defekta rezultātā enzīmu aktivitāte pazeminās, tāpēc ultravioleto staru izraisītās DNS izmaiņas netiek eliminētas un attīstās ādas vēzis.
Retinoblastomas slimniekiem audzēja šūnās konstatē hromosomu mutāciju — 13. hromosomas īsā pleca delēciju. Uzskata, ka tās rezultātā tiek zaudēti antionkogēni. Minēto mutāciju konstatē kā pārmantotās, tā arī nepārmantotās slimības formas gadījumā (ļaundabīgo retinoblastomu pārmanto autosomāli dominanti ar 95% gēna penetranci). Turklāt pārmantotās retinoblastomas slimniekiem ir aprakstītas divas secīgas mutācijas: viena — vecāku organismā, otra — pēcnācēju somatiskajās šūnās. Nepārmantotās formas slimniekiem divas secīgas mutācijas ir konstatētas somatiskajās šūnās, un pēctečiem tās netiek nodotas. Retinoblastomas gēniem ir atrastas arī saistīto gēnu grupas. Piemēram, retinoblastomas gēna tuvumā atrodas D esterāzes gēns. Tāpēc D esterāzes aktivitātes samazināšanos izmanto par retinoblastomas testu.
Cilvēkam var būt arī pārmantota predispozīcija slimot ar audzējiem. Ir aprakstītas ģimenes, kurās ir augsta saslimstība ar dažādiem ļaundabīgiem audzējiem — kuņģa un zarnu trakta, piena dziedzera, dzemdes kakliņa, iekšējās sekrēcijas dziedzeru (sevišķi vairogdziedzera un priekšdziedzera) audzējiem, pigmentu kserodermu u. c. Slimnieku pēcnācējiem risks saslimt ar šiem pašiem audzējiem ir 2 vai 3 reizes lielāks nekā ģimenēs, kurās ar vēzi neslimo. Piemēram, konstatēts, ka piena dziedzera vēža slimnieču mātes ar šo slimību slimo vairāk nekā 10 reizes biežāk par citām sievietēm. 45% gadījumu to sieviešu pienā, kuru ciltskokā ir piena dziedzera vēzis, ir atrasti vīrusiem līdzīgi veidojumi. Pārējo sieviešu pienā šādi veidojumi konstatēti tikai 5% gadījumu.
Uzskata, ka šīs grupas audzēju tiešais cēlonis ir apkārtējās vides kancerogēno faktoru darbība, bet ģenētiskie faktori ir apstāklis, kas veicina audzēja attīstību. Turklāt runā par cilvēka multifaktoriālu pārmantotu predispozīciju slimot ar noteiktiem audzējiem: leikozi, eritrēmiju, tīklenes retinoblastomu, varavīksnenes sarkomu, piena dziedziera un plaušu vēzi, resnās zarnas polipozi, ādas ļaundabīgo melanomu, neirofibromatozi.
Pārmantotās predispozīcijas mehānisms ir dažāds. Gēnu mutācijas spēj mainīt kancerogēno vielu metabolisma enzīmu aktivitāti, kā arī T un B limfocītu diferencēšanās procesu un izraisīt primāros imūndeficīta stāvokļus. Audzēja biežums var būt atkarīgs no cilvēka asins grupas. Piemēram, cilvēki, kam ir A (II) asins grupa, biežāk slimo ar kuņģa vēzi.
Lai konstatētu pārmantoto predispozīciju pret audzējiem, izmanto ģenētiski epidemioloģiskos pētījumus — salīdzina slimības biežumu starp radiniekiem ar slimības biežumu populācijā. Ja pirmais rādītājs pārsniedz otro, tas liecina par pārmantotās predispozīcijas nozīmi konkrētā audzēja izcelsmē. Cenšas izmantot ari markertestus.
Tomēr visbiežāk ļaundabīgajiem audzējiem ir sporādisks raksturs.
Vecums. Vairāki ļaundabīgie audzēji rodas noteiktā vecumā: sarkoma parasti jaunībā, piena dziedzera vēzis — pēc 35 gadu vecuma, kuņģa vēzis — pēc 45 gadu vecuma utt. Uzskata, ka ļaundabīgo audzēju biežuma pieaugums vecumā ir saistīts ar regulatorisko sistēmu (nervu, endokrīnās, imūnkompetentās sistēmas) vecuma pārmaiņām, kancerogēno aģentu ilgstošo darbību, utt. Novecojot veselam organismam, endokrīnās sistēmas pārmaiņas ir līdzīgas tām pārmaiņām, kuras novēro onkoloģiskā slimnieka organismā. Tā kā, cilvēkam novecojot, pavājinās arī imūnkompetentās sistēmas aizsargfunkcijas, tad rodas labvēlīgi apstākļi kancerogēno faktoru iedarbībai un audzēja attīstībai.
Nav komentāru:
Ierakstīt komentāru