Audzēju etioloģija un patoģenēze vēl nav pilnīgi noskaidrota. Mūsdienās valda uzskats, ka šūnas neoplastiskās transformācijas sākuma mehānisms dažāda veida audzējiem ir kopīgs un noris molekulāri ģenētiskajā līmenī. Tieši šis transformācijas sākuma mehānisms arī tiek visintensīvāk pētīts.
Audzēju patoģenēzi izskaidro vairākas koncepcijas.
1. Kanceroģenēzes mutāciju koncepcija radās viena no pirmajām, un saskaņā ar to būtiska nozīme audzēju patoģenēzē ir somatiskajām mutācijām.
Ļaundabīgo audzēju šūnu kodols salīdzinājumā ar normālu parasti ir lielāks, un hromosomu skaits tajā ir dažādi pavairots. Audzēju un leikožu šūnās vai nu atsevišķi, vai dažādās kombinācijās var konstatēt visus mutāciju veidus — hromosomu aberācijas, aneiploīdiju, poliploīdiju. Aptuveni 50% slimnieku, kam ir akūta limfoleikoze vai akūta mieloleikoze, konstatē aneiploīdu šūnu klonus. 70% hroniskas mieloleikozes slimnieku ir daudzējādas hromosomu anomālijas. Hroniskā mieloleikoze turklāt ir vienīgā onkoloģiskā slimība, kurai samērā raksturīgs ir specifisks hromosomu defekts. 1960. gadā Nouls un Hangerfords konstatēja, ka šiem slimniekiem vienai no G grupas hromosomām delēcijas rezultātā ir saīsināts garais plecs. Par godu pilsētai, kurā tika izdarīts atklājums, šo hromosomu nosauca par Filadelfijas hromosomu (PH'). (Mūsdienu citoģenētisko pētījumu dati rāda, ka ir notikusi nevis delēcija, bet gan 22. pāra hromosomas fragmenta translokācija uz 9. pāra hromosomu.) Berkita limfomas un nazofaringeālās karcinomas gadījumos ir konstatēta 8. un 14. pāra hromosomu translokācijas.
Visumā cilvēka audzēju šūnās visbiežāk ir novērojama C grupas hromosomu skaita pavairošanās, kā arī B, D un G grupas hromosomu zudums un G grupas hromosomu delēcijas. Izteiktas domas, ka pastāv saistība starp G grupas hromosomu ģenētiskā materiāla zudumu un šūnu dalīšanās kontroles traucējumiem, un rezultātā audzēja šūnas sāk nelimitēti augt.
Audzēju šūnām piemīt spēja eksistēt ar ievērojamām kariotipa pārmaiņām. Tomēr daudzu audzēju šūnās hromosomu aberācijas nekonstatē. Pat viena un tā paša audzēja vienās šūnās tās konstatē, citās — ne. Hromosomu aberāciju trūkums kanceroģenēzes sākumā un to mainīgums augšanas procesā deva pamatu secināt, ka audzēja šūnu kariotipa pārmaiņas attīstās galvenokārt audzēja progresijas gaitā. Vairāki pētījumi liecina arī par to, ka somatiskā gēnu mutācija nav vienīgais audzēja attīstības mehānisms. Audzēja attīstība ir daudzstadiju process, bet mutācija — vienreizēja norise. Bez tam nc visi faktori, kas izraisa gēnu mutāciju, darbojas kancerogēni (ozons u. c.).
Kancerogēnie aģenti jau pirmajās dienās pēc to iekļūšanas organismā saistās ar nukleīnskābēm. Tie ietekmē dažādas šūnas struktūras (ģenētisko un olbaltumvielas sintezējošo aparātu, mitohondrijus, lizosomas u. c.), kā arī šūnu dalīšanos. Rezultātā mainās šūnas ģenētiskā funkcija, membrānu caurlaidība, šūnas receptoru un heilonu sistēmas stāvoklis, kā arī olbaltumvielu sintēze. Cilvēkam ik dienas rodas vairāki simti malignu šūnu. Taču salīdzinājumā ar kancerogēno aģentu plašo izplatību dabā saslimstība ar audzējiem ir daudz retāka. Uzskata, ka audzējs rodas tikai tad, ja tiek novājināts vai bojāts gēns (gēni), kas nomāc audzēju. Pret ļaundabīgā audzēja veidošanos organismu sargā aizsargsistēmas (imunoloģiskā sistēma u. c.). Turklāt kancerogēnie aģenti šūnā izraisa sanogēnas reakcijas: enzīmu sintēzes un vielmaiņas adaptīvas pārmaiņas u. c. Piemēram, šūnas kodolā aktivējas endonukleāzes — enzīmi, kas spēj novērst DNS spirāļu bojājumus un pārrāvumus. Un tikai tad, kad šūnas kompensatoriskās spējas ir izsmeltas, iestājas ģenētiskā koda pārmaiņas un sākas šūnas transformācija audzēja šūnā.
2. Kanceroģenēzes epigenomā koncepcija. Saskaņā ar šo koncepciju normālas šūnas transformāciju par ļaundabīgu šūnu izraisa nevis pārmaiņas šīs šūnas ģenētiskajā aparātā, bet gan ģenētiskās informācijas realizācijas traucējumi.
Pierādīts, ka kancerogēnie aģenti darbojas ne tikai genoma līmenī (gēnu mutācijas), bet arī epigenomi. Piemēram, fenols un uretāns darbojas uz RNS, etionīns — uz polisomām un endoplazmatisko tīklu, alki lejošie savienojumi — uz DNS un RNS. Jonizējošās radiācijas ietekmē arī ūdens hidrolīzes produkti (H, OH, 02, H202) mutagēni iedarbojas uz nukleīnskābēm. Kancerogēni izraisa šūnas membrānu struktūras bojājumus un enzīmu struktūras pārmaiņas. Lizosomu membrānu bojājumu dēļ lizosomu enzīmi nokļūst citoplazmā, ietekmē šūnas ģenētisko aparātu un veicina malignizāciju. Vairāku kancerogēno aģentu ietekmē ergastoplazma degranulējas un ievērojami pieaug brīvo ribosomu skaits. Rezultātā aktivējas sintēzes procesi un šūnu vairošanās.
Tādējādi kancerogēno aģentu ietekmē mainās visiem audiem stingri specifiskā gēnu aktivitātes regulācija. Piemēram, represētie gēni tiek derepresēti, bet tie gēni, kuriem jābūt aktīviem, tiek bloķēti. Iespējams, ka šūnas saglabā vai iegūst spēju reaģēt uz vienkāršām ietekmēm, kas raksturīgas embrionālajam periodam, piemēram, uz augšanas faktoriem. Taču šūnas zaudē savu funkciju specifiskumu, pavājinās, un pakāpeniski izzūd to jutība pret regulējošām ietekmēm.
3. Kanceroģenēzes vīrusu-ģenētiskā koncepcijā tiek uzsvērta vīrusu nozīme. Pastāv divi uzskati: 1) onkogēnais vīruss no ārpuses iekļūst šūnā, iekļaujas šūnas genomā un piešķir tai audzēja īpašības un 2) onkovīrusa genoms ir normālas šūnas genoma sastāvdaļa, ko pēcnācēji pārmanto no vecākiem.
Saskaņā ar pirmo uzskatu vīruss pārtrauc saimnieka šūnas DNS spirāli, iekļaujas šūnas genomā, maina tās ģenētisko informāciju un piešķir tai audzēja īpašības, kas tiek nodotas nākamajām šūnu paaudzēm. Tomēr šo teoriju atzina tikai pēc tam, kad tā spēja izskaidrot ne tikai DNS saturošo vīrusu darbību, bet arī RNS saturošo vīrusu darbības mehānismu. Tas kļuva iespējams, kad RNS saturošajos onkovīrusos (onkornavīrusos jeb retrovīrusos) atklāja atgriezenisko transkriptāzi (rezertāzi, no RNS atkarīgo DNS polimerāzi). Šis enzīms padara iespējamu atgriezenisko transkripciju — DNS sintēzi uz RNS matricas. Citiem vārdiem sakot, ir iespējama informācijas plūsma pretējā virzienā — no RNS uz DNS.
Uzskata, ka vīrusu kancerogēnā darbība izpaužas tikai tad, ja tie iedarbojas intrauterīni vai drīz pēc dzimšanas, kad pret svešo antigēnu ir vairāk vai mazāk izteikta imunoloģiskā tolerance. Klīnikā vīrusu izdodas konstatēt tikai audzēja augšanas sākumā, tomēr par vīrusu etioloģiju mūsdienās domā daudzu audzēju gadījumos.
Pēdējā laikā ir izvirzīta ari šāda kanceroģenēzes shēmā: novecošana, hroniska spriedze, kancerogēno aģentu darbība, vielmaiņas traucējumi, aptaukošanās, ateroskleroze, cukura diabēts, psihiska depresija rada metabolisku fonu, kas ir nepieciešams diviem vēža attīstības pamatnoteikumiem: 1) imunitātes aktivitātes samazināšanās procesam (metaboliskai imūndepresijai) un 2) dalošos šūnu skaita pieaugumam. Šādos apstākļos kancerogēna faktora, piemēram, vīrusa, izteikta iedarbība var izraisīt šūnas malignizāciju.
VIrusu-ģenētiskās koncepcijas otrā virziena pārstāvji uzskata, ka daudzus miljonus gadu atpakaļ mūsu senči, iespējams, bija inficējušies ar onkogēnu vīrusu un organisma ģenētiskajā materiālā ir saglabāta informācija, kas nepieciešama onkornavīrusu sintēzei. Šūnas DNS iecirkni, kurā saglabājas «svešā», pārmantotā vīrusa informācija, nosauca par virogēnu. Tas sastāv no daudziem gēniem, kas atbild par dažādiem procesiem: viena gēna grupa determinē vīrusa enzīmu sintēzi, otra — vīrusa olbaltumvielu apvalka sintēzi, trešā — vīrusa antigēnu veidošanos. Bet šo gēnu vidū noteikti ir gēns (onkogēns) vai gēnu grupa, kas determinē «transformējošās» olbaltumvielas sintēzi — tādas olbaltumvielas sintēzi, kas traucē intracelulāros procesus un pārvērš normālu šūnu audzēja šūnā. Pētot cilvēka audzēju šūnas, ir konstatēts, ka no kopējā gēnu komplekta (apmēram 30 000 gēnu) gandrīz simts gēnu ir potenciāli onkogēni — evolūcijā noturīgi protoonkogēni. Olbaltumvielas, ko kodē protoonkogēni, normālos apstākļos regulē šūnu augšanu un diferencēšanos.
Veselā organismā virogēns atrodas represētā stāvoklī. Nelabvēlīgos apstākļos (ķīmiskie, fizikālie kancerogēnie aģenti, vīrusu infekcija, hormonālā fona pārmaiņas) var notikt visu virogēnu daļu depresija un šūnā sākas vīrusa sintēze. Acīmredzot biežāk notiek atsevišķu virogēnu daļu derepresija. Ja kāda faktora ietekmē derepresējas onkogēns, sāk sintezēties «transformējošās» olbaltumvielas un normālā šūna pārvēršas audzēja šūnā.
Vīrusu kanceroģenēzi šodien neuzskata par universālu mehānismu, bet gan tikai par vienu kanceroģenēzes mehānisma daļu.
4. Kanceroģenēzes molekulāri ģenētiskā koncepcija (onkogēna koncepcija). Pēdējā laikā uzskata, ka kanceroģenēzes daudzstadiju procesā piedalās visi trīs iepriekš minētie mehānismi (mutāciju, epigenomais un vīrusu-ģenētiskais) vai vismaz divi no tiem.
Audzēja attīstība sākas ar šūnas protoonkogēnu vai vīrusa ienesto onkogēnu aktivāciju. Protoonkogēnu transformāciju onkogēnos un onkogēnu aktivāciju var izraisīt protoonkogēnu un onkogēnu mutācijas, delēcijas, gēnu kopiju amplifikācija (skaita pieaugums), kā arī piesaistīšanās promotoriem — DNS iecirkņiem, kas spēj aktivēt gēnu darbību. Onkogēnu aktivācijas pamatā var būt reciproka translokācija starp asins šūnu 9. un 22. hromosomu, to konstatē hroniskas mieloleikozes slimniekiem.
Onkogēnu darbības produkti ir onkoolbaltumvielas. Dažas no tām ir homoloģiskas vai radnieciskas augšanas faktoriem, kas stimulē proliferācijas procesus. Piemēram, pērtiķiem sarkomas vīrusa iedarbības rezultātā rodas olbaltumviela, kas ir ļoti līdzīga trombocītu augšanas faktoram (TAF). Asinsreces procesā trombocīti izdala brūcē TAF, un tas stimulē brūces dzīšanu. Potenciālais onkogēns, kas trombocītos determinē TAF izstrādi, normālos apstākļos ir represēts. Kancerogēno aģentu ietekmē šajā genoma iecirknī var notikt derepresija, un šūnā sākas TAF vai tam līdzīgas vielas sintēze. Rezultātā šūna sāk neierobežoti vairoties. Vēl ir identificēts epidermālais augšanas faktors un insulīnam līdzīgie augšanas faktori.
Tātad vienā gadījumā augšanas faktors organisma regulatorisko sistēmu kontrolē darbojas ar pārtraukumiem un nodrošina audu proliferāciju un reģenerāciju, bet citā gadījumā tas iziet no kontroles, darbojas nepārtraukti un izraisa neapturamu proliferāciju, radot priekšnoteikumus malignizācijai.
Citas onkoolbaltumvielas neatšķiras no šūnas membrānu receptoriem, ar kuru starpniecību augšanas faktori iedarbojas uz šūnu.
Šūnas onkogēnā programma līdz noteiktam laikam atrodas represētā stāvoklī. Audzēju augšanas iniciatori var būt visdažādākie faktori, kuriem savā starpā nav nekāda sakara. Šī iemesla dēļ agrāk ļoti populāra bija polietioloģiskā audzēju augšanas teorija.
Ķīmiskās kanceroģenēzes pirmās (iniciālās) fāzes laikā notiek onkogēnu (galvenokārt kodolu onkogēnu) aktivācija un rodas šūnas diferenciācijas traucējumi, kurus pārmanto nākamās šūnu paaudzes. Iniciāļa fāze var būt ilga. Otrās (neoplastiskās transformācijas) fāzes laikā veidojas šūna ar audzēja fenotipu. Šajā procesā galvenokārt piedalās membrānu onkogēni. Rodas onkoolbaltumvielas, kas uzkrājas membrānā, citoskeletā un ietekmē to struktūru un funkciju. Augšanas faktoru izstrādes pārmaiņas (arī to producēšana šūnās, kuras parasti šos faktorus nesintezē), membrānu receptoru funkciju traucējumi (jutības paaugstināšanās pret augšanas faktoriem un samazināšanās pret hormoniem), citoskeletā olbaltumvielu pārmaiņas utt. — tas viss izraisa audzēja šūnu nekontrolējamu un neierobežotu augšanu. Vīrusu kanceroģenēzes gadījuma 1. fāzes var nebūt.
Tātad kanceroģenēze ir daudzstadiju process. Šūnas neoplastiskā fenotipa veidošanā pēc kārtas ieslēdzas vairāki (vismaz divi) onkogēni.
Audzēju patoģenēzi izskaidro vairākas koncepcijas.
1. Kanceroģenēzes mutāciju koncepcija radās viena no pirmajām, un saskaņā ar to būtiska nozīme audzēju patoģenēzē ir somatiskajām mutācijām.
Ļaundabīgo audzēju šūnu kodols salīdzinājumā ar normālu parasti ir lielāks, un hromosomu skaits tajā ir dažādi pavairots. Audzēju un leikožu šūnās vai nu atsevišķi, vai dažādās kombinācijās var konstatēt visus mutāciju veidus — hromosomu aberācijas, aneiploīdiju, poliploīdiju. Aptuveni 50% slimnieku, kam ir akūta limfoleikoze vai akūta mieloleikoze, konstatē aneiploīdu šūnu klonus. 70% hroniskas mieloleikozes slimnieku ir daudzējādas hromosomu anomālijas. Hroniskā mieloleikoze turklāt ir vienīgā onkoloģiskā slimība, kurai samērā raksturīgs ir specifisks hromosomu defekts. 1960. gadā Nouls un Hangerfords konstatēja, ka šiem slimniekiem vienai no G grupas hromosomām delēcijas rezultātā ir saīsināts garais plecs. Par godu pilsētai, kurā tika izdarīts atklājums, šo hromosomu nosauca par Filadelfijas hromosomu (PH'). (Mūsdienu citoģenētisko pētījumu dati rāda, ka ir notikusi nevis delēcija, bet gan 22. pāra hromosomas fragmenta translokācija uz 9. pāra hromosomu.) Berkita limfomas un nazofaringeālās karcinomas gadījumos ir konstatēta 8. un 14. pāra hromosomu translokācijas.
Visumā cilvēka audzēju šūnās visbiežāk ir novērojama C grupas hromosomu skaita pavairošanās, kā arī B, D un G grupas hromosomu zudums un G grupas hromosomu delēcijas. Izteiktas domas, ka pastāv saistība starp G grupas hromosomu ģenētiskā materiāla zudumu un šūnu dalīšanās kontroles traucējumiem, un rezultātā audzēja šūnas sāk nelimitēti augt.
Audzēju šūnām piemīt spēja eksistēt ar ievērojamām kariotipa pārmaiņām. Tomēr daudzu audzēju šūnās hromosomu aberācijas nekonstatē. Pat viena un tā paša audzēja vienās šūnās tās konstatē, citās — ne. Hromosomu aberāciju trūkums kanceroģenēzes sākumā un to mainīgums augšanas procesā deva pamatu secināt, ka audzēja šūnu kariotipa pārmaiņas attīstās galvenokārt audzēja progresijas gaitā. Vairāki pētījumi liecina arī par to, ka somatiskā gēnu mutācija nav vienīgais audzēja attīstības mehānisms. Audzēja attīstība ir daudzstadiju process, bet mutācija — vienreizēja norise. Bez tam nc visi faktori, kas izraisa gēnu mutāciju, darbojas kancerogēni (ozons u. c.).
Kancerogēnie aģenti jau pirmajās dienās pēc to iekļūšanas organismā saistās ar nukleīnskābēm. Tie ietekmē dažādas šūnas struktūras (ģenētisko un olbaltumvielas sintezējošo aparātu, mitohondrijus, lizosomas u. c.), kā arī šūnu dalīšanos. Rezultātā mainās šūnas ģenētiskā funkcija, membrānu caurlaidība, šūnas receptoru un heilonu sistēmas stāvoklis, kā arī olbaltumvielu sintēze. Cilvēkam ik dienas rodas vairāki simti malignu šūnu. Taču salīdzinājumā ar kancerogēno aģentu plašo izplatību dabā saslimstība ar audzējiem ir daudz retāka. Uzskata, ka audzējs rodas tikai tad, ja tiek novājināts vai bojāts gēns (gēni), kas nomāc audzēju. Pret ļaundabīgā audzēja veidošanos organismu sargā aizsargsistēmas (imunoloģiskā sistēma u. c.). Turklāt kancerogēnie aģenti šūnā izraisa sanogēnas reakcijas: enzīmu sintēzes un vielmaiņas adaptīvas pārmaiņas u. c. Piemēram, šūnas kodolā aktivējas endonukleāzes — enzīmi, kas spēj novērst DNS spirāļu bojājumus un pārrāvumus. Un tikai tad, kad šūnas kompensatoriskās spējas ir izsmeltas, iestājas ģenētiskā koda pārmaiņas un sākas šūnas transformācija audzēja šūnā.
2. Kanceroģenēzes epigenomā koncepcija. Saskaņā ar šo koncepciju normālas šūnas transformāciju par ļaundabīgu šūnu izraisa nevis pārmaiņas šīs šūnas ģenētiskajā aparātā, bet gan ģenētiskās informācijas realizācijas traucējumi.
Pierādīts, ka kancerogēnie aģenti darbojas ne tikai genoma līmenī (gēnu mutācijas), bet arī epigenomi. Piemēram, fenols un uretāns darbojas uz RNS, etionīns — uz polisomām un endoplazmatisko tīklu, alki lejošie savienojumi — uz DNS un RNS. Jonizējošās radiācijas ietekmē arī ūdens hidrolīzes produkti (H, OH, 02, H202) mutagēni iedarbojas uz nukleīnskābēm. Kancerogēni izraisa šūnas membrānu struktūras bojājumus un enzīmu struktūras pārmaiņas. Lizosomu membrānu bojājumu dēļ lizosomu enzīmi nokļūst citoplazmā, ietekmē šūnas ģenētisko aparātu un veicina malignizāciju. Vairāku kancerogēno aģentu ietekmē ergastoplazma degranulējas un ievērojami pieaug brīvo ribosomu skaits. Rezultātā aktivējas sintēzes procesi un šūnu vairošanās.
Tādējādi kancerogēno aģentu ietekmē mainās visiem audiem stingri specifiskā gēnu aktivitātes regulācija. Piemēram, represētie gēni tiek derepresēti, bet tie gēni, kuriem jābūt aktīviem, tiek bloķēti. Iespējams, ka šūnas saglabā vai iegūst spēju reaģēt uz vienkāršām ietekmēm, kas raksturīgas embrionālajam periodam, piemēram, uz augšanas faktoriem. Taču šūnas zaudē savu funkciju specifiskumu, pavājinās, un pakāpeniski izzūd to jutība pret regulējošām ietekmēm.
3. Kanceroģenēzes vīrusu-ģenētiskā koncepcijā tiek uzsvērta vīrusu nozīme. Pastāv divi uzskati: 1) onkogēnais vīruss no ārpuses iekļūst šūnā, iekļaujas šūnas genomā un piešķir tai audzēja īpašības un 2) onkovīrusa genoms ir normālas šūnas genoma sastāvdaļa, ko pēcnācēji pārmanto no vecākiem.
Saskaņā ar pirmo uzskatu vīruss pārtrauc saimnieka šūnas DNS spirāli, iekļaujas šūnas genomā, maina tās ģenētisko informāciju un piešķir tai audzēja īpašības, kas tiek nodotas nākamajām šūnu paaudzēm. Tomēr šo teoriju atzina tikai pēc tam, kad tā spēja izskaidrot ne tikai DNS saturošo vīrusu darbību, bet arī RNS saturošo vīrusu darbības mehānismu. Tas kļuva iespējams, kad RNS saturošajos onkovīrusos (onkornavīrusos jeb retrovīrusos) atklāja atgriezenisko transkriptāzi (rezertāzi, no RNS atkarīgo DNS polimerāzi). Šis enzīms padara iespējamu atgriezenisko transkripciju — DNS sintēzi uz RNS matricas. Citiem vārdiem sakot, ir iespējama informācijas plūsma pretējā virzienā — no RNS uz DNS.
Uzskata, ka vīrusu kancerogēnā darbība izpaužas tikai tad, ja tie iedarbojas intrauterīni vai drīz pēc dzimšanas, kad pret svešo antigēnu ir vairāk vai mazāk izteikta imunoloģiskā tolerance. Klīnikā vīrusu izdodas konstatēt tikai audzēja augšanas sākumā, tomēr par vīrusu etioloģiju mūsdienās domā daudzu audzēju gadījumos.
Pēdējā laikā ir izvirzīta ari šāda kanceroģenēzes shēmā: novecošana, hroniska spriedze, kancerogēno aģentu darbība, vielmaiņas traucējumi, aptaukošanās, ateroskleroze, cukura diabēts, psihiska depresija rada metabolisku fonu, kas ir nepieciešams diviem vēža attīstības pamatnoteikumiem: 1) imunitātes aktivitātes samazināšanās procesam (metaboliskai imūndepresijai) un 2) dalošos šūnu skaita pieaugumam. Šādos apstākļos kancerogēna faktora, piemēram, vīrusa, izteikta iedarbība var izraisīt šūnas malignizāciju.
VIrusu-ģenētiskās koncepcijas otrā virziena pārstāvji uzskata, ka daudzus miljonus gadu atpakaļ mūsu senči, iespējams, bija inficējušies ar onkogēnu vīrusu un organisma ģenētiskajā materiālā ir saglabāta informācija, kas nepieciešama onkornavīrusu sintēzei. Šūnas DNS iecirkni, kurā saglabājas «svešā», pārmantotā vīrusa informācija, nosauca par virogēnu. Tas sastāv no daudziem gēniem, kas atbild par dažādiem procesiem: viena gēna grupa determinē vīrusa enzīmu sintēzi, otra — vīrusa olbaltumvielu apvalka sintēzi, trešā — vīrusa antigēnu veidošanos. Bet šo gēnu vidū noteikti ir gēns (onkogēns) vai gēnu grupa, kas determinē «transformējošās» olbaltumvielas sintēzi — tādas olbaltumvielas sintēzi, kas traucē intracelulāros procesus un pārvērš normālu šūnu audzēja šūnā. Pētot cilvēka audzēju šūnas, ir konstatēts, ka no kopējā gēnu komplekta (apmēram 30 000 gēnu) gandrīz simts gēnu ir potenciāli onkogēni — evolūcijā noturīgi protoonkogēni. Olbaltumvielas, ko kodē protoonkogēni, normālos apstākļos regulē šūnu augšanu un diferencēšanos.
Veselā organismā virogēns atrodas represētā stāvoklī. Nelabvēlīgos apstākļos (ķīmiskie, fizikālie kancerogēnie aģenti, vīrusu infekcija, hormonālā fona pārmaiņas) var notikt visu virogēnu daļu depresija un šūnā sākas vīrusa sintēze. Acīmredzot biežāk notiek atsevišķu virogēnu daļu derepresija. Ja kāda faktora ietekmē derepresējas onkogēns, sāk sintezēties «transformējošās» olbaltumvielas un normālā šūna pārvēršas audzēja šūnā.
Vīrusu kanceroģenēzi šodien neuzskata par universālu mehānismu, bet gan tikai par vienu kanceroģenēzes mehānisma daļu.
4. Kanceroģenēzes molekulāri ģenētiskā koncepcija (onkogēna koncepcija). Pēdējā laikā uzskata, ka kanceroģenēzes daudzstadiju procesā piedalās visi trīs iepriekš minētie mehānismi (mutāciju, epigenomais un vīrusu-ģenētiskais) vai vismaz divi no tiem.
Audzēja attīstība sākas ar šūnas protoonkogēnu vai vīrusa ienesto onkogēnu aktivāciju. Protoonkogēnu transformāciju onkogēnos un onkogēnu aktivāciju var izraisīt protoonkogēnu un onkogēnu mutācijas, delēcijas, gēnu kopiju amplifikācija (skaita pieaugums), kā arī piesaistīšanās promotoriem — DNS iecirkņiem, kas spēj aktivēt gēnu darbību. Onkogēnu aktivācijas pamatā var būt reciproka translokācija starp asins šūnu 9. un 22. hromosomu, to konstatē hroniskas mieloleikozes slimniekiem.
Onkogēnu darbības produkti ir onkoolbaltumvielas. Dažas no tām ir homoloģiskas vai radnieciskas augšanas faktoriem, kas stimulē proliferācijas procesus. Piemēram, pērtiķiem sarkomas vīrusa iedarbības rezultātā rodas olbaltumviela, kas ir ļoti līdzīga trombocītu augšanas faktoram (TAF). Asinsreces procesā trombocīti izdala brūcē TAF, un tas stimulē brūces dzīšanu. Potenciālais onkogēns, kas trombocītos determinē TAF izstrādi, normālos apstākļos ir represēts. Kancerogēno aģentu ietekmē šajā genoma iecirknī var notikt derepresija, un šūnā sākas TAF vai tam līdzīgas vielas sintēze. Rezultātā šūna sāk neierobežoti vairoties. Vēl ir identificēts epidermālais augšanas faktors un insulīnam līdzīgie augšanas faktori.
Tātad vienā gadījumā augšanas faktors organisma regulatorisko sistēmu kontrolē darbojas ar pārtraukumiem un nodrošina audu proliferāciju un reģenerāciju, bet citā gadījumā tas iziet no kontroles, darbojas nepārtraukti un izraisa neapturamu proliferāciju, radot priekšnoteikumus malignizācijai.
Citas onkoolbaltumvielas neatšķiras no šūnas membrānu receptoriem, ar kuru starpniecību augšanas faktori iedarbojas uz šūnu.
Šūnas onkogēnā programma līdz noteiktam laikam atrodas represētā stāvoklī. Audzēju augšanas iniciatori var būt visdažādākie faktori, kuriem savā starpā nav nekāda sakara. Šī iemesla dēļ agrāk ļoti populāra bija polietioloģiskā audzēju augšanas teorija.
Ķīmiskās kanceroģenēzes pirmās (iniciālās) fāzes laikā notiek onkogēnu (galvenokārt kodolu onkogēnu) aktivācija un rodas šūnas diferenciācijas traucējumi, kurus pārmanto nākamās šūnu paaudzes. Iniciāļa fāze var būt ilga. Otrās (neoplastiskās transformācijas) fāzes laikā veidojas šūna ar audzēja fenotipu. Šajā procesā galvenokārt piedalās membrānu onkogēni. Rodas onkoolbaltumvielas, kas uzkrājas membrānā, citoskeletā un ietekmē to struktūru un funkciju. Augšanas faktoru izstrādes pārmaiņas (arī to producēšana šūnās, kuras parasti šos faktorus nesintezē), membrānu receptoru funkciju traucējumi (jutības paaugstināšanās pret augšanas faktoriem un samazināšanās pret hormoniem), citoskeletā olbaltumvielu pārmaiņas utt. — tas viss izraisa audzēja šūnu nekontrolējamu un neierobežotu augšanu. Vīrusu kanceroģenēzes gadījuma 1. fāzes var nebūt.
Tātad kanceroģenēze ir daudzstadiju process. Šūnas neoplastiskā fenotipa veidošanā pēc kārtas ieslēdzas vairāki (vismaz divi) onkogēni.
Nav komentāru:
Ierakstīt komentāru